Узнав о смерти своей матери, Карл «CJ» Джонсон возвращается из Либерти-Сити в родной Лос-Сантос. Он узнаёт, что его лучшие друзья, Биг Смоук и Райдер, работают на коррумпированного офицера Тенпенни и вражескую группировку «Баллас». Смоук и Райдер помогают «Баллас» устроить засаду на брата Карла, Свита, которого арестовывает и отправляет в тюрьму Тенпенни. Тенпенни также хватает Карла и увозит его из города. Си-Джей, понимая, что продажный офицер — единственная надежда Свита выйти из тюрьмы, продолжает выполнять задания Тенпенни.

Постепенно Карл приобретает новых союзников и друзей, среди которых слепой лидер китайской группировки и бизнесмен Ву Зи Му; на первый взгляд равнодушный ко всему, однако отлично осведомлённый о секретах правительства хиппи по прозвищу «The Truth» (англ. Правда), и Цезарь, бывший член латиноамериканской банды, который, как и Карл, был предан старыми друзьями. Карл вместе с Цезарем, Кендл (сестрой Карла и девушкой Цезаря), а также техниками — приятелями Truth’а, открывают магазин по тюнингу автомобилей в Сан-Фиерро, быстро набирающий популярность. После убийства Райдера Карл попадает под влияние правительственного агента Майка Торено, работающего под прикрытием, который утверждает, что может освободить Свита. По указанию Торено Карл избегает посещения Лос-Сантоса, вместо этого продолжая работать с Ву Зи Му над повышением известности и влияния нового казино в поделённом между мафиозными семьями Лас-Вентурасе. Карл также возвращает Мэдд Дога, обезумевшего рэппера, чью карьеру Карл неумышленно разрушил, на вершину звёздного пьедестала, помогая рэперу в роли менеджера. Карл наслаждается своей новой жизнью, но неожиданно узнаёт, что Свита освобождают, из-за чего немедленно возвращается в Лос-Сантос. К его удивлению, Свит осуждает Карла за полное забвение родного города и старых друзей.

Тенпенни, которого судили за взяточничество и ряд других преступлений, был оправдан, что вызвало у жителей Лос-Сантоса массовое негодование и повлекло за собой настоящий бунт в городе (основанный на реальных событиях в Лос-Анджелесе в 1992 году). Воодушевлённый Свитом Карл хочет отомстить Тенпенни и разрушить его бизнес, для чего он отвоёвывает потерянную территорию у других банд и уничтожает наркодилеров, которые распространяли отраву на Grove Street. Затем Карл пробирается в логово предателя Смоука, теперь крупнейшего наркобарона в городе, и убивает его. Эти события вынуждают Тенпенни покинуть Лос-Сантос, однако он не успевает этого сделать. Свит и Карл преследуют Тенпенни по улицам Лос-Сантоса, и в ходе погони офицер теряет управление и, сбивая ограждение моста, падает вместе с автомобилем. Вскоре после аварии Тенпенни умирает от полученных травм. В последней сцене семья Джонсонов воссоединяется и Карл выходит из дверей со словами: «Пройдусь по району, посмотрю,  что происходит»